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人类大脑由数百亿个极长寿命的有丝分裂后（postmitotic）神经元组成，其基因组的精确调控与拷贝数稳态对维持正常神经功能至关重要。然而，在早期胚胎发育及神经前体细胞（NPCs）分裂过程中，细胞极易出现染色体分离错误，导致高达30%的神经前体细胞（以及高达73%早期胚胎中的细胞）携带有大片段的拷贝数变异（CNVs）或非整倍体。
令人困惑的是，成年大脑神经元中的染色体变异率却显著降低。这些在发育早期产生的遗传异常神经元究竟去向何方？大脑是否建立了一套严密而独特的“基因组质量控制”机制？
五大配资针对这一科学悬案，哈佛医学院及其合作团队在《自然》发表论文，首次证实人类大脑在围产期存在大规模的“神经元基因组质量控制”机制，通过突触功能调控与程序性细胞死亡，选择性清除携带有严重拷贝数变异的遗传缺陷神经元。
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研究者对产前胎脑的皮质板（Cortical Plate）进行显微解剖纯化提取产前神经元，并对出生后脑组织利用NeuN标记分选提取成熟神经元，涉及23位捐献者，涵盖了胎龄14周至90岁以上的年龄段，对2357个单神经元基因组进行了测序。
分析数据表明，在产前胎儿皮层神经元中，平均有25.9%的细胞携带有涉及多条染色体的大片段广泛拷贝数变异（CNVs），然而在出生后，这一比例骤降至6.2%。这一变化主要发生在围产期，与大脑第一波发育性程序性细胞死亡的高峰期重合。
神经元中的CNV断裂点密度与 DNA 复制时间呈极强的负相关，即变异高度集中于早期复制区域，证实这些基因组损伤源于神经前体细胞分裂时的复制压力。
那么大脑是如何识别并清除这些神经元的呢？
研究者分析了44861个单核多组学数据，解析了背后的机制。单细胞转录组分析表明，高 CNV 负担的神经元中，与突触结构及功能连接相关的差异基因模块（DGMs）发生了显著下调。
聚类分析将CNV神经元划分为两个亚群。其中Cluster 1神经元表现出突触表达模块受抑制，同时高度激活了细胞凋亡（Apoptosis）与自噬（Autophagy）通路。Cluster 1细胞在婴幼儿大脑中比例最高，并随年龄增长逐渐消失，表明缺少正常突触连接的基因缺陷神经元在神经回路竞争中处于劣势，最终触发了程序性细胞死亡。
本研究表明，围产期是神经元基因组筛选的黄金窗口期。若该清除机制因遗传突变或孕期环境应激（如感染、缺氧、药物毒性）发生异常，或许会导致携带严重CNV的缺陷神经元异常残留并整合入大脑回路，这可能是自闭症、精神分裂症及癫痫等神经发育或精神类疾病的重要潜在病因。
该发现强调了保护围产期神经发育环境的重要性，为评估孕期环境安全性及早期神经系统疾病的靶向干预提供了关键的理论依据。
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参考资料：
[1]Shao, D.D., Zhao, Y., Brew, J. et al. Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11190-3
本文作者丨代丝雨
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